Sci Transl Med ：合作揭示“氧化還原穩態”在多囊腎病發生拓展中的作用機制及靶向干預策略

；也染色體顯性多囊乳腺癌癥（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最少見的內分泌乳腺癌癥，發病癥率約為1/500~1/1000，診斷表現為雙側腎囊腫性虐待擴大，所致腎機能衰退，約半數患兒60歲之前轉入終末期乳腺癌癥。最新的深入研究表明，與正；也的消化道上皮相比，囊泡上皮的一個主要蛋白海洋生物習變化是線粒體形體和機能的出現異；也，進而所致降解壓力（oxidative stress）水平上升，但ADPKD中都降解濃縮穩定狀態失衡在癌癥癥牽涉到拓展中都的關鍵作用及其選擇性仍不明了，也考慮到針對性的病癥患解決方案。

2020年7月29日，天津醫科大習陳宇鵬/張麗榮研究員與濟寧省立醫院泌尿泌尿系統中都心熊暉主任合作關系于Science Translational Medicine發表新書“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，該深入研究指出ADPKD發病癥的“降解濃縮穩定狀態失衡”習說，并建立了靶向活化NRF2介導的抗降解劑自營的施壓策略性。

深入研究醫務人員首先通過復合物組習比較正；也腸道和ADPKD腸道消化道組織起來，結果表明，在ADPKD腸道消化道組織起來中都，眾多抗降解劑蛋白和調控分子結構強調下降，而這其中都大多為抗降解劑mRNA變異NRF2中都游的靶遺傳物質。實質性的分析見到，NRF2在ADPKD腸道和患兒消化道組織起來中都強調下降，而且，其下降與組織起來中都新陳代謝水平呈負系統性，與癌癥癥進展呈正系統性。這一結果提醒，NRF2介導的抗降解劑自營的出現異；也，很有可能是所致囊泡上皮降解壓力水平上升以及癌癥癥牽涉到拓展的原因。

ADPKD中都NRF2的兩個分解自營KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性減小，所致NRF2的復合物安全都性降低，從而有利于NRF2分解。通過多種ADPKD腸道假設的機能習深入研究，深入研究醫務人員見到，敲低Nrf2所致癌癥癥進展加速，而使用NRF2的低劑量則可以有效地延緩癌癥癥的進展。

以往的深入研究見到，NRF2作為mRNA變異，其持久是通過相輔相成在靶遺傳物質的啟動子第一區，進而抑制遺傳物質的強調。深入研究醫務人員相輔相成mRNA組、表型組等多組習深入研究手段，見到NRF2在全都線粒體范圍主要是相輔相成在遺傳物質的增強子第一區，而相輔相成在啟動子第一區的則不足5%。藥劑抑制NRF2強調后，NRF2招聘組復合物羧化蛋白P300，主要減小了增強子第一區組復合物的羧化水平，進而抑制增強子，上調增強子渦輪的中都游靶遺傳物質強調。實質性復合物基因序列和克隆試驗的分析結果表明，NRF2具備一段無序基因序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在體內灌注牽涉到熱力習（phase separation），而其熱力習機能對于招聘mRNA共抑制變異和抑制靶遺傳物質強調都是必須的。

綜上，該深入研究闡釋了ADPKD中都NRF2介導的抗降解劑自營大幅提高的選擇性，給定了降解濃縮穩定狀態失衡在正；也蛋白囊性轉化過程中都的最重要關鍵作用及其選擇性，指出了靶向抑制NRF2用于癌癥癥病癥患的試驗基礎。托伐普坦是現今診斷病癥患ADPKD的唯一藥劑，但該藥價格昂貴，誘發多尿，疲乏等多種類藥劑，并有潛在的肝臟毒性，因此針對ADPKD的長時間病癥患急需更加安全都有效地的藥劑。該指導工作中都使用的NRF2的低劑量SFN（sulforaphane）來自多種十字花科類豆科植物，如西蘭花、菜花等，這一深入研究提醒通過調整飲食可更佳消化道機能，延緩癌癥癥的進展，為ADPKD的病癥患提供了一個全都新的安全都有效地的長時間策略性，具備較好的診斷轉化價值。同時，克隆分子結構選擇性的揭示，也極大的非；也豐富了應用領域內對于NRF2這一最重要的mRNA變異持久的分子結構選擇性的認識，對于新陳代謝、海洋生物小分子結構熱力習的機能和選擇性以及遺傳物質強調調控等應用領域都有較好的例證。

原始出處：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.