綜述：ACE2的主要功能以及在新型冠狀病毒中所作用

心肌尷尬以次轉化亞普酶(ACE) 2是羧小分子亞普酶ACE的就是僅指常為，羧小分子亞普酶生并成心肌尷尬以次II，這是消化道以次-心肌尷尬以次系統(RAS)的主要活性小分子。在2000年他的團隊ACE2此后，迄今為止之前描述了三種主要的ACE2功能性。

首先，ACE2之前并視作RAS的一個利器但球隊平衡遺傳物質，可平衡點ACE的多種功能性。通過靶向心肌尷尬以次II，ACE2在心心肌系統和許多其他器官中亦會結果顯示顯現出管控主導作用。

第二種ACE2被斷定為惹來SARS甲型也是此次2019新甲型的普本酶，而在SARS中亦會，ACE2的下調在傳染后嚴重大腸心律不整的得病功能中亦會起著最主要主導作用，關于新甲型經由ACE2的數據系統性歷史文獻不知前述鏈接。

第三，ACE2及其就是僅指常為Collectrin可借與水路亞普轉化，并在大腸臟和腎臟對的能吸收中亦會發揮作用最主要主導作用。

1.解說

消化道以次-心肌尷尬以次系統(RAS)在維持心肌梗死穩態以及哺乳動常為體內體液和鹽平衡點各個方面起著關鍵主導作用。RAS的異常激活與心心肌和大腸臟哮喘如全身性、哮喘和心力心律不整的得病功能有關。消化道以次作為亞普亞普酶，可切割成心肌尷尬以次原導致心肌尷尬以次I。心肌尷尬以次轉化亞普酶(ACE)是切割成心肌尷尬以次I導致心肌尷尬以次II的關鍵亞普亞普酶，心肌尷尬以次II（Ang II）是RAS的關鍵平衡遺傳物質，并可通過兩個G亞普萘酶，心肌尷尬以次II酶1改進型酶(AT1R)和心肌尷尬以次II酶2改進型酶(AT2R)發揮作用生常為化學功能性。盡管共存其他Ang II生并成亞普酶(如組織起來亞普亞普酶和糜亞普亞普酶)，但并不一定相信ACE是平衡RAS中亦會Ang II導致的關鍵亞普酶，也可能亦會是唯一有效的亞普酶。

2000年，推斷顯現出了ACE的同系常為心肌尷尬以次轉化亞普酶2（ACE2）。隨后的確實暗示，ACE2通過將Ang II交聯為心肌尷尬以次1–7，對激活的消化道以次-心肌尷尬以次系統來進行但球隊平衡。一些數據系統性贊同心肌尷尬以次1–7的反平衡主導作用，這一主導作用是通過減小極少AT1酶誘導的主導作用，特別是在心肌收縮和細胞細胞膜增殖各個方面。因此，心肌尷尬以次1–7由于其在心心肌系統中亦會的有益主導作用，是RAS系統的關鍵組并成部分。除了有著導致心肌尷尬以次-(1–7)能力之除此以外，ACE2是一種多功能性亞普酶，其有益效果還可能亦會是其主導作用于其他心肌活性小分子的能力的結果。

隨后，ACE2作為小分子亞普酶之除此以外的主導作用逐漸給予了闡明。特別是，在2003年后，ACE2已被斷定為SARS（SARS）甲型病毒的一種這不才可要酶，但也是頑強抵抗SARS致死性大腸心律不整的一種管控性化學鍵。新奇的是，ACE2的SARS甲型酶功能性與其對Ang II交聯的甲醇活性在功能上并無關聯，而ACE2誘導的Ang II交聯對于大腸管控免曾受SARS改進型大腸炎得病功能的因以次基本上很最主要。換句話說，SARS選擇了有著作為大腸管控主導作用的ACE2作為酶，讓針對ACE2的靶向治療（也就是上一次的論據）進退兩難。

此除此以外，ACE2及其就是僅指常為Collectrin已被斷定為上皮凹凸不平暗示中亦會性水路亞普所才可的這不才可要化學鍵。Collectrin也可能亦會在胰島β細胞細胞膜胰島以次分泌和/或胰島細胞細胞膜生長中亦會發揮作用主導作用。

2.ACE大家族化學鍵

ACE最初在1956年被受控顯現出來時被叫作“全身性轉化亞普酶（hypertensin-converting enzyme）”。生命ACE遺傳常為質坐落17號線粒體上，格式一種180kDa亞普，有著兩個就是僅指內部上皮細胞。每個內部上皮細胞都有一個活躍的硫轉化普序，His-Glu-X-X-His(HEXH普序)，這種普序共存于許亞普酶中亦會。ACE是一種I改進型跨細胞膜糖亞普，通過單個羧酸兩端跨細胞膜區錨定在質細胞膜上。在生命中亦會，之前描述兩種有所不同的ACE同工亞普酶，一種是在大腸內皮凹凸不平和消化道、腎、子宮和脈絡叢的刷狀緣細胞膜上推斷顯現出的多樣化的體細胞細胞膜型式，另一種是大部分在子宮中亦會推斷顯現出的ACE無用型式。這兩種ACE亞改進型都是細胞膜紙制亞普，在細胞細胞膜凹凸不平，它們作為除此以外切亞普酶水解循環小分子。ACE可以從細胞細胞膜凹凸不平乙烯，從而充當糖類亞普酶。然而，糖類ACE的生常為化學普遍性仍不吻合。

圖1.ACE，ACE2和Collectrin的域內部結構

每種亞普都是類似于信號小分子的I改進型整合亞普，用灰色堅稱，而跨細胞膜內部上皮細胞則用黑色堅稱。硫轉化普序（HEMGH）在ACE中亦會重復使用兩次，在ACE2中亦會重復使用一次，并且坐落黃色窗格堅稱的就是僅指范圍內。ACE2和Collectrin之間的就是僅指范圍以白色堅稱。倍數僅指的是每種生命亞普質中亦會的數。

ACE2由805個組并成，是有著一般而言胞除此以外甲醇內部上皮細胞的I改進型跨細胞膜糖亞普。生命ACE2遺傳常為質之前被他的團隊并被聚焦到X線粒體上。像ACE一樣，ACE2有兩個內部上皮細胞:氨普兩端甲醇內部上皮細胞和羧酸兩端內部上皮細胞。甲醇內部上皮細胞有一個活性堿普；還有硫鋯小分子亞普酶內部上皮細胞；還有并且與ACE的氨普內部上皮細胞結果顯示顯現出41.8%的序列一般性。ACE2的羧酸兩端內部上皮細胞與Collectrin有48%的序列一般性，Collectrin是一種非甲醇亞普，近來被證明在大腸臟的日后能吸收、胰臟β細胞細胞膜增殖，以及可能亦會胰島以次胞吐等各個方面有著關鍵主導作用。

3.ACE2功能性

晚期數據系統性觀察到ACE2主要在胸腔、大腸臟和子宮中亦會聚焦，在其他多種組織起來中亦會長時間暗示，更是是結腎和大腸，而不久的數據系統性也暗示ACE2在肝臟和腎等其他器官中亦會也有著最主要主導作用。在胸腔中亦會，ACE2在內皮和心肌細胞細胞膜中亦會暗示。在大腸臟中亦會，ACE2分布于管狀上皮的管腔凹凸不平；在子宮中亦會，暗示于子宮間質細胞細胞膜。ACE2并不一定定坐落上皮的腔面，這與ACE相反，ACE似乎均勻分布在極化細胞細胞膜的頭細胞膜和普底除此以一側細胞膜之間。而當SARS甲型通過暗示ACE2的細胞細胞膜腔面來進行病毒時，其病毒效力減少10倍。

3.1 ACE2的小分子亞普酶功能性

ACE和ACE2都屬于鋯亞普亞普酶的M2大家族，其活性堿普域漏出于細胞細胞膜除此以外凹凸不平，促成循環小分子的葡萄糖。ACE和ACE2都通過利用硫甲醇反應，硫與活性堿普內保守的組氨酸陰離子，促成水化學鍵對底常為羰普鍵的親核攻擊，形并成非共價轉化的。除了兩個組氨酸(坐落HEXXH普序內)，還有一個谷氨酸殘普參與硫離子的陰離子，坐落ACE和ACE2中亦會HEXXH普序的23個的兩端。與誘導劑(MLN4760)轉化的ACE2相比，天然ACE2的內部結構系統性探究了一個大的“腳架直角”社會活動，其中亦會小分子亞普酶內部上皮細胞的甲醇亞內部上皮細胞I和II表現顯現出從開放到清空的轉變。這種社會活動是由誘導劑的轉化惹來的，并為甲醇原先聚焦關鍵殘普。

圖2. ACE2在消化道以次-心肌尷尬以次系統中亦會的主導作用示例

心肌尷尬以次I（Ang I； DRVYIHPFHL）充當ACE（一種二小分子普羧小分子亞普酶）的底常為，并被轉化為心肌尷尬以次II（Ang II； DRVYIHPF），這是經典RAS的主要活性小分子。 ACE2甲醇并滅活心肌尷尬以次II，并導致心肌擴張小分子心肌尷尬以次1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），該小分子與Mas酶轉化和/或交聯為非活性小分子。 藍色上標僅指示ACE乙烯堿普； 藍色上標結果顯示ACE2乙烯堿普。應當僅指顯現出，ACE2是一種非選擇性亞普亞普酶，可以乙烯多種其他底常為，例如Apelin。

盡管有類似于之處，ACE和ACE2的功能性有所不同；ACE從其底常為(二小分子普小分子亞普酶，DPP)中亦會釋放顯現出來一個硫端二小分子，而ACE2則切割成一個(單羧小分子亞普酶)。ACE2甲醇可在加氧酶和疏水或鹽類硫兩端殘普之間優先水解的底常為的小分子。當AngI由ACE轉化并成可抑制心肌收縮劑AngII時，ACE2可乙烯Ang I，導致猜測為無活性的心肌尷尬以次1-9小分子，然后可以通過ACE或其他小分子亞普酶轉化為心肌擴張小分子Ang1-7。另除此以外，ACE2可直接葡萄糖Ang II導致心肌尷尬以次1–7，其效率少于將Ang I轉化為心肌尷尬以次1–9。ACE2晶體內部結構的分辨率結果顯示，這些底常為選擇性差異是由于精氨酸-273與底常為的硫兩端形并成鹽橋（Salt-bridger），引致ACE2中亦會轉化囊比較大，而在ACE中亦會，該殘普被比較大的谷氨氨普胺殘普取代。雖然有已知的形并成Ang 1-7的亞普酶，例如奈特于林(neprilysin)、脯氨氨普內小分子亞普酶24.26和thimet無以小分子亞普酶，但ACE2的斷定進一步贊同了Ang 1-7的生常為化學普遍性。這種小分子已被證明與G亞普萘酶Mas相互主導作用，誘導其心肌管控主導作用。ACE2還主導作用于小分子Apelin-13和Apelin-36的硫兩端，并在體除此以外以高甲醇效率從其中亦會切割成顯現出。Apelin合并成首先為77個前激以次，后加工并成36個小分子的apelin-36；進一步亞普水解切割成導致Apelin-13。Apelin-13系統給藥促成鼠類和小鼠低心肌梗死。新奇的是，Apelin-13 (F13A)的硫兩端殘普的粘貼失去了其降壓主導作用，并進一步拮抗野生改進型Apelin-13的主導作用，猜測ACE2在Apelin小分子葡萄糖中亦會有著主導作用。

ACE水解Ang I才可要氫離子參與。舉例來說，ACE2活性也曾受氫離子的平衡。然而，氫離子共存可縮減ACE2對Ang I的水解，但誘導了AngII的乙烯。有人提顯現出氯化常為轉化亦會惹來活性堿普環己烷的上亦會變化，這種變化亦會促成或阻礙底常為轉化。氫離子縮減至超過100毫摩爾，雖然仍處于人血中亦會生理濃度，但已可縮減ACE2對Ang I的切割成，減少了ACE2對AngII的切割成，。這將有著縮減心肌收縮性的Ang II在大腸臟中亦會局部濃度的主導作用，此部位心肌收縮性的Ang II和ACE2都有上佳的暗示，且細胞細胞膜除此以外氫離子素質波動較大。

3.2 .ACE2甲醇活性的誘導劑和活化劑

各種ACE誘導劑，如卡托特于和賴諾特于不因以次ACE2的活性，而ACE2活性可被二小分子Pro-Phe誘導，并且據此之前開發了特定的ACE2誘導劑，例如小分子類似常為DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧酸-2-[3- (3，5-二氯芐普)-3H-芳基4-普]-乙胺普]-4-甲普胺類)。MLN 4760是第一個普于Ang I的硫端二小分子(His-Leu)前提內部設計的ACE2誘導劑，有著較高的效價(Ki=0.44 nM)和選擇性。ACE2對ACE的反平衡軸促使數據系統性人員考慮ACE2對類似常為心心肌哮喘的可能亦會因以次。通過遺傳常為質治療或原先組建亞普來進行ACE2治療確實改善了全身性、動脈粥樣硬化和大腸臟哮喘。普于的電子環己烷的藥常為篩選斷定了兩種ACE2激活劑化合常為(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，可借中亦會度增強ACE2活性。然而，已為不吻合這些化合常為的選擇性。

3.3 ACE2的小分子亞普酶非誘發功能性

盡管ACE2作為小分子亞普酶甲醇Ang II乙烯，但近來的數據系統性暗示ACE2的跨細胞膜區也有著生常為化學功能性。2003年，SARS疫情威脅到世界，ACE2被斷定為致病病原體SARS甲型的功能性酶。暗示ACE2非甲醇活性特異性體的細胞細胞膜基本上這不才可要SARS傳染，這暗示ACE2的小分子亞普酶主導作用對于SARS病毒病毒轉至細胞細胞膜內細胞細胞膜不是這不才可要的。與生常為化學結果比如說，內部結構系統性暗示，SARS甲型Spike亞普接觸ACE2甲醇內部上皮細胞的亞內部上皮細胞I的頭端，但不因以次亞內部上皮細胞II，也不清空小分子亞普酶活性堿普。當SARS改進型大腸炎甲型與ACE2連接時，ACE2的除此以外內部上皮細胞被乙烯，而跨細胞膜內部上皮細胞被內在化，使病毒病毒致密-細胞細胞膜內細胞細胞膜進一步融匯。因此，盡管詳細的功能仍不吻合，但ACE2的跨細胞膜區與SARS甲型-酶復合常為在SARS甲型病毒中亦會從細胞細胞膜細胞膜到細胞細胞膜質的水路有關。

圖3. ACE2的翻譯后粘貼； 概念化和穿孔

SARS甲型（SARS-CoV）以Clathrin亞普誘發方式與ACE2轉化并內在化，以使其轉至細胞細胞膜。 細胞膜融匯是通過亞普亞普酶（例如胰亞普亞普酶或furin亞普亞普酶）Spike誘導激活，病毒病毒RNA被釋放顯現出來到細胞細胞膜質中亦會，從而引發SARS病毒。 跨細胞膜亞普亞普酶（ADAM17）切割成ACE2的細胞細胞膜除此以外近細胞膜范圍，將甲醇活性的胞除此以外域釋放顯現出來到細胞細胞膜除此以外周圍環境中亦會。 已為不吻合這種ACE2乙烯是否有利于SARS得病。

圖4. ACE2與B0AT1水路亞普的相互主導作用

ACE2與B0AT1水路亞普（SLC6A19）相互主導作用，這是腎臟上皮中亦會該水路亞普的極化凹凸不平暗示所這不才可要的。 已為不吻合ACE2的切割成是否有利于為B0AT1發放中亦會性。

鼠類大腸臟受控的Collectrin遺傳常為質在日后生收集管中亦會的暗示系統性。Collectrin與ACE2的硫兩端有47.8%的特殊性；然而，與ACE2有所不同，Collectrin缺乏活性羧小分子亞普酶甲醇內部上皮細胞（圖1）。初次報告記錄了Collectrin聚焦在交集管上皮的細胞細胞膜質中亦會，但進一步的數據系統性暗示Collectrin主要聚焦在脛骨管狀上皮的刷狀緣(管腔側)。通過對小鼠的遺傳常為質聚焦數據系統性，偶遇推斷顯現出Collectrin是中亦會性水路亞普的最主要平衡遺傳物質。Collectrin敲除小鼠的尿液中亦會顯現顯現出來過量的中亦會性(色氨酸和賴氨酸)。生化數據系統性暗示，Collectrin與B0AT1中亦會性水路亞普轉化，并對這些水路亞普在消化道脛骨微血管日后能吸收所才可的細胞細胞膜凹凸不平的恰當暗示起關鍵主導作用。盡管內部結構類似于，ACE2這不與大腸臟中亦會的水路亞普轉化，而是與腎臟中亦會的水路亞普轉化，在腎臟中亦會ACE2離地暗示，被能吸收。而ACE2的這一功能性與其小分子亞普酶活性無關，其小分子亞普酶活性不是與水路亞普配對所這不才可要。

圖1.ACE，ACE2和Collectrin的域內部結構

每種亞普都是類似于信號小分子的I改進型整合亞普，用灰色堅稱，而跨細胞膜內部上皮細胞則用黑色堅稱。硫轉化普序（HEMGH）在ACE中亦會重復使用兩次，在ACE2中亦會重復使用一次，并且坐落黃色窗格堅稱的就是僅指范圍內。ACE2和Collectrin之間的就是僅指范圍以白色堅稱。倍數僅指的是每種生命亞普質中亦會的數。

4.ACE2暗示的平衡

4.1 .ACE2的普因暗示普因暗示

ACE2最初是使用生命心律不整性心室的cDNA文庫他的團隊的，而ACE2 mRNA素質的暗示則根據生理和病理條件而動態變化。以外越來越多的確實暗示，ACE誘導劑或AT1酶阻滯劑對RAS的誘導主導作用亦會調升ACE2mRNA的暗示。誘導鹽皮質激以次（或醛固酮）可能亦會通過誘導氧化應激而縮減了巨噬細胞細胞膜中亦會的ACE2 mRNA。紙制括Ang II、細胞細胞膜遺傳物質和NF-κB在內的炎癥信號可能亦會亦會誘導ACE2普因暗示。干擾以次-γ和白細胞細胞膜介以次-4下調上皮中亦會ACE2遺傳常為質的暗示。因此，炎癥信號，紙制括Ang II、細胞細胞膜遺傳物質和核遺傳物質κB，可借能誘導ACE2普因暗示。

Ace2敲除小鼠胸腔脫水誘導遺傳常為質的調升。組織起來局部脫水縮減了人和鼠類哮喘中亦會ACE2的暗示但在鼠類模改進型數據系統性中亦會，沒有觀察到哮喘中亦會ACE2遺傳常為質素質的變化。ACE2過度暗示誘導胸腔并成纖維細胞細胞膜脫水誘導的內皮細胞生并成。在脫水的大腸平滑肌細胞細胞膜中亦會，脫水晚期的ACE2遺傳常為質素質升高，HIF（脫水誘導遺傳物質）-1α積累后的后期減小至接近時間延遲素質。因此，低氧條件下ACE2暗示的普因暗示基本上難以確切，可能亦會是周圍環境或細胞細胞膜/器官誘發的。全部都是環己烷維甲酸也結果顯示顯現出能減少自發性全身性鼠類的ACE2遺傳常為質素質。肝細胞細胞膜核遺傳物質1β (HNF-1β，TCF2)學內分泌的都應該大致明了，是一種組織起來選擇性普因暗示遺傳物質，其在生命中亦會的特異性可能亦會亦會引致消化道囊腫、生殖器小頭、胰臟萎縮和MODY5。在細胞細胞膜系中亦會，ACE2被斷定為HNF-1β的直接靶遺傳常為質，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2啟動子區有多個HNF-1β轉化堿普。ACE2就是僅指常為Collectrin坐落靠近X線粒體上的ACE2堿普，也是HNF-1普因暗示遺傳物質的靶遺傳常為質，紙制括胰臟β細胞細胞膜中亦會的HNF-1α和消化道上皮中亦會的HNF-1β。因此，我們可以猜測ACE2和Collectrin遺傳常為質的暗示是由HNF-1普因暗示遺傳物質協同平衡的。

4.2 .ACE2穿孔和概念化

ACE2被斷定為SARS甲型酶，據另據，ACE2作為完整化學鍵和/或其跨細胞膜區在病毒時與SARS病毒病毒除此以外殼四人被概念化，此內吞主導作用對傳染至關最主要。即使原先組建SARS凹凸不平配位 Spike亞普與ACE2相互主導作用時，概念化也能發生。之前有人提顯現出兩種唯一可，即Clathrin亞普誘發和非誘發SARS改進型大腸炎甲型轉至遺傳物質唯一可。然而，ACE2細胞細胞膜質細的主導作用是有爭議的；例如在另一項數據系統性中亦會，ACE2細胞細胞膜質細的缺失這不因以次SARS改進型大腸炎-CoV的轉至，但它亦會減弱這一處理過程。與ACE類似于，ACE2可曾受到近細胞膜乙烯慘劇(穿孔)的因以次，釋放顯現出來甲醇活性胞除此以外內部上皮細胞。佛波酯、離子霉以次、內毒以次、白細胞細胞膜介以次-1β或水腫遺傳物質α可焦慮該處理過程。穿孔是由混雜的“sheddase”，ADAM17(或TACE，水腫遺傳物質-α轉化亞普酶；圖3)誘導，ADAM17-敲除細胞細胞膜中亦會，ACE2穿孔減少。此除此以外，鈣調亞普轉化堿普在ACE2的胞質頸部被斷定，鈣調亞普的誘導縮減ACE2胞除此以外內部上皮細胞向培養顯現出來上清液的釋放顯現出來（穿孔）。盡管因為循環ACE2和殘留的胞內內部上皮細胞的主導作用已為未斷定，因為ACE2胞除此以外內部上皮細胞穿孔的生理主導作用基本上難以斷定，但穿孔似乎與SARS改進型大腸炎-CoV細胞細胞膜的轉至和復制有關，并且ADAM17誘導劑可在體除此以外誘導SARS改進型大腸炎-CoV的復制。

參考資料：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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